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Visão Geral sobre microRNA

MicroRNAs constituem uma classe recentemente descoberta de RNAs não-codificantes que desempenham papéis-chave na regulação da expressão gênica atuando no nível pós-transcricional e podem ajustar a expressão de até 30% de todos os genes codificantes de proteínas de mamíferos.

Centenas de miRNAs foram descobertos por técnicas de clonagem e RNA fracionado por tamanho.  Com o desenvolvimento de tecnologias como: sequenciamento de alto rendimento, estudo computacional e de bioinformática melhoraram bastante a pesquisa sobre miRNAs, incluindo alvos regulatórias e possíveis funções.

Hoje já conhecemos miRNAs com funções em diversos processos, incluindo proliferação celular, morte celular, metabolismo de gordura, padronização neuronal, diferenciação hematopoiética, imunidade e controle do desenvolvimento de folhas e flores.

Os miRNAs são sintetizados a partir de miRNAs primários (pri-miRNAs) em duas etapas pela ação de duas proteínas do tipo RNase III: Drosha no núcleo e Dicer no citoplasma.

Nas plantas, o processamento ocorre em duas etapas do pri-miRNA em miRNA maduro esse processo ocorre no núcleo e é realizado por uma única enzima RNase III, DCL1 (Dicer-like 1). Os miRNAs maduros então são ligados pelas proteínas da subfamília Argonauta (Ago).

Um miRNA em sua forma final é uma molécula de RNA não-codificante com ~22 nucleotídeos de comprimento. Porém, inicialmente é transcrito como uma molécula precursora mais longa (> 1000 nucleotídeos de comprimento) chamada de transcrito de miRNA primário (pri-miRNA). Pri-miRNAs têm estruturas em hairpin que são processadas pela enzima Drosha (como parte do complexo de microprocessadores). O complexo microprocessador reconhece e cliva próximo à junção entre a estrutura em laço e o ssRNA (RNA fita simples). Após o processamento de Drosha, os pri-miRNAs têm apenas 60-100 nucleotídeos de comprimento e são chamados miRNAs precursores (pre-miRNAs). Neste ponto, o pré-miRNA é exportado para o citoplasma, onde encontra a enzima Dicer que corta o miRNA em dois, resultando em fitas de miRNA dupla fita.

O miRNA maduro se associa a um complexo ou conjunto de enzimas chamado RISC e reprime ou inibe a síntese de proteínas pela clivagem (quebra) de RNAs mensageiros (RNAm) ou pode impedir a tradução do  RNAm inibindo a produção de proteínas.

Fonte: Plasticity-related microRNA and their potential contribution to the maintenance of long-term potentiation. Brigid Ryan, Greig Joilin and Joanna M. WilliamsFront. Mol. Neurosci., 23 February 2015.   https://doi.org/10.3389/fnmol.2015.00004

Foto: MicroRNAs in cardiovascular disease: an introduction for clinicians. 1 Simon P R Romaine, 2 Maciej Tomaszewski, 3 Gianluigi Condorelli e 4 Nilesh J Samani

Se você quiser se aprofundar no assunto acesse o artigo abaixo.

Um arquivo externo que contém uma figura, ilustração, etc. O nome do objeto é fendo-09-00402-g0001.jpg

Fontes: Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and Circulation.  Jacob O’Brien, Heyam Hayder, Yara Zayed, and Chun Peng. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;

AntagomiRs ou anti-miRs: antagonistas sintéticos de microRNAs (miRNAs) que impedem que miRNAs endógenos se liguem a seus alvos de mRNA

Dicer: RNase com um papel essencial no processamento de miRNA, clivando pré-miRNAs em miRNA dupla fita

Drosha: RNase que, em combinação com DGCR8, cliva miRNAs primários em miRNA precursores de alça de haste (harpin)

MicroRNAs: pequenas moléculas de RNA não codificadoras de aproximadamente 22 nucleotídeos de comprimento que atuam como reguladores pós-transcricionais da expressão gênica

MicroRNA mimic: RNAs de cadeia dupla fita sintéticos que imitam miRNAs endógenos

RISC (complexo silenciador induzido por RNA): complexo multiproteico que utiliza o miRNA maduro incorporado para guiá-lo aos locais de mRNA alvo, onde é capaz de induzir o silenciamento gênico

Nomenclatura

A nomenclatura adotada é por exemplo: miR-5p / miR-3p. O braço 5 ‘do miRNA é sempre designado miR-5p e o braço 3’ é miR-3p. Mas ainda encontramos a nomenclatura antiga: miR / miR *.

Nomes de miRNA Notas sobre Nomenclatura
hsa-miR-XX vs. mmu-miR-XX vs. rno-miR-XX As três primeiras letras indicam o organismo em que se encontra o miRNA:

hsa = humano, mmu = camundongo, rno = rato.

hsa-mir-XX vs. hsa-miR-XX A capitalização indica se é o miRNA maduro ou precursor. mir = sequência precursora, miR = sequência madura.
hsa-miR-XX-5p vs. hsa-miR-XX-3p Os miRNAs de guia e de passageiro processados ​​a partir do pré-miRNA. O miRNA guia é encontrado em maior abundância do que o miRNA de passageiros. Alternativa mais antiga à nomenclatura -5p e -3p.
hsa-miR-XX-1 vs. hsa-miR-XX-2 vs. hsa-miR-XX Sequências de miRNAs maduras são idênticas, mas são originalmente transcritas de genes diferentes e possuem sequências precursoras distintas. Como as seqüências são idênticas, elas podem ser referenciadas sem o sufixo numérico.
hsa-mir-XX-1 vs. hsa-mir-XX-2 MiRNAs precursores que são diferentes, mas são processados ​​em um miRNA idêntico.
hsa-miR-XXa vs. hsa-miR-XXb MiRNAs maduros intimamente relacionados (diferem em apenas um ou dois nucleotídeos).

Existem muitas espécies de pequenos RNA, incluindo miRNA (microRNA), siRNA (pequenos RNAs de interferência) e piRNA (RNA que interage com PIWI ). O piRNA, o miRNA e o siRNA têm em comum o comprimento pequeno e capacidade de silenciar os genes. No entanto, suas funções e processamento são diferentes. Observe abaixo.

miRNA siRNA piRNA
comprimento ~ 22 nucleotídeos ~ 21 nucleotídeos 24-30 nucleótidos
Enzimas de Processamento Drosha e Dicer Dicer Zucchini
Derivado harpin ssRN ssRNA duplex ssRNA longo
Subfamília Argonauta AGO AGO AGO
Mecanismo de ação Repressão translacional, degradação de mRNA Clivagem de RNA Repressão de transposons, mudanças epigenéticas
Função Regulação de genes codificadores de proteínas Regulação do gene codificador de proteínas e transposons, defesa antiviral Silenciamento de Transposon, outras funções desconhecidas

Adaptado do artigo

  1. Regulation of microRNA biogenesis. Ha, Minju and Kim, Narry V. 2014, Nature Reviews Molecular Cell Biology, pp. 509-524.

Outro ponto importante é a função dos miRNAs em várias doenças como doenças neurodegenerativas, diabetes, câncer, doenças cardiovasculares entre outras. Recentemente, a pesquisa de miRNA foi acelerada por avanços tecnológicos em terapias baseadas em RNA, com isso descobriu o papel do miRNA como uma nova geração de drogas.

Banco de dados sobre microRNA

O banco de dados miRBasepossuia 38.589 microRNAs anotados, mas esse número é crescente devido o rápido avanço nesse campo de pesquisa. No entanto, as funções da maioria desses microRNAs ainda precisam ser descobertas e validadas.

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Fonte:

1. http://rnajournal.cshlp.org/content/9/3/277.full

2. Regulation of microRNA biogenesis. Ha, Minju and Kim, Narry V. 2014, Nature Reviews Molecular Cell Biology, pp. 509-524.

3. microRNA nomenclature: A view incorporating genetic origins, biosynthetic pathways, and sequence variants. Dr. T. Desvignes,1 P. Batzel,1 Prof. E. Berezikov,2 Dr. K. Eilbeck,3 Prof. J.T. Eppig,4 M.S. McAndrews,4 Prof. A. Singer,5and J.H. Postlethwait1,. PMC 2016

4. https://www.degruyter.com/downloadpdf/j/bmc.2013.4.issue-4/bmc-2013-0015/bmc-2013-0015.pdf

5.  Fontes: Visão Geral da Biogênese MicroRNA, Mecanismos de Ações e Circulação. Jacob O’Brien, Heyam Hayder, Yara Zayed e Chun Peng. Frente Endocrinol (Lausanne) . 2018;

6.  MicroRNA relacionado à plasticidade e sua contribuição potencial para a manutenção da potencialização a longo prazo. Brigid Ryan, Greig Joilin e Joanna M. Williams Frente. Mol. Neurosci., 23 de fevereiro de 2015.   https://doi.org/10.3389/fnmol.2015.00004

20/05/2019

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